DUYGUDURUM DÜZENLEYİCİLERİ

DUYGUDURUM DÜZENLEYİCİLERİ

DUYGUDURUM DÜZENLEYİCİLERİ

  Psikiyatrinin tüm alanlarında olduğu gibi BAB'ta da etkin tedavi arayışları sürmektedir. Bu grup ilaçların etkinliğinden sözederken yalnızca kesitsel iyileşme ve atakların önlenmesi değil, -bazı belirtilerin subsendromal düzeyde olsa remisyon döneminde de sürme riskine karşın- sosyal yaşamı ne kadar etkilediği de düşünülmektedir.

A-Lityum (LithurilR 300mg)

Lityum, 1840'da tıpta kullanılmaya başlanmış, doğada bulunan alkali bir metaldir. 1873'de mani, daha sonra da depresyonda tedavi edici olduğunu bildiren olgu sunumlarından sonra, lityum içeren kayak sularının birçok hastalığa iyi geldiği şeklinde yanlış bir inanış doğmuştur. 1940'da hipertansif hastalarda sodyum yerine lityum kullanılmaya başlanması ile birlikte lityum toksistesi gelişmiş ve ölümler olmuştur. Bunun üzerine lityum piyasadan kaldırılmıştır. 1949'da hayvanlarda lityum enjeksiyonun letarjiye neden olduğunun bildirilmesi üzerine bu konudaki çalışmalar artmış ve manik epizodda etkili olduğu, 1950-1960'da ise BAB'da profiliktik etkisi olduğu tespit edilmiştir. Duygudurum Dengeleyici (DD) adıyla psikiyatrideki yerini alması ise 1980'li yıllarda olmuştur.

Klinik Kullanım

Lityum, mani atağının tedavisi dışında Bipolar bozuklukta koruyucu olarak (DSÖ'ne göre 2. manik atakda başlanır), yineleyici depresyonlarda ve siklotimide DD olarak, Şizoaffektif Bozuklukta antipsikotiklerle beraber, tedaviye dirençli depresyonlarda antidepresanlarla birlikte, antipsikotiklere dirençli şizofreniklerde antipsikotiklerle birlikte, yineleyen ağır saldırgan davranışlar gösteren kişilerde, duygudurum oynamaları gösteren kişilik bozukluklarında, alkolizmde kullanılabilir.

Akut manide ve BAB-depresyonda %80, BAB profilaksisinde %50-80 etkinliği vardır. Manide akut tedavi genelde hastanede yapılır. Ancak işbirliği iyi olan hipomanik hastalar ayaktan izlenebilir. Lityumun DD etkisi tedavinin 5-14. gününde ortaya çıktığı için, manik belirtilerin hızlı kontrolünün gerektiği durumlarda (tedavinin ilk günlerinde, 1-3 hafta için) ek antipsikotikler ya da benzodiazepinler kullanılır. Elektrokonvülsif terapi de akut manik semptomlarda dramatik düzelme sağlar. Bununla birlikte maninin gerçek tedavisi lityum ile yapılır. Akut mani semptomlarını kontrol altına almasının yanı sıra relaps riskini de azaltır.

Tedaviye başlamadan önce BUN ve serum kreatini, açlık kan şekeri elektrolitler, TFT, EKG,  tam kan sayımı, gebelik testi yapılmalıdır. En çok lityum karbonat kullanılır. Yaşlılar ve böbrek hastalığı olanlar dışında genelde 300mg tid şeklinde başlanır. Terapötik indekslerinin düşük olması nedeniyle doz ayarlaması, son ilaç dozundan 10-12 saat sonra bakılan kan düzeylerine göre yapılır. Akut mani tedavisinde lityum kan düzeyi 0.8-1.2/1.6 mEq/lt, koruyucu tedavide 0.6-1.2 mEq/lt olarak ayarlanmalıdır. 2 mEq/lt üzerinde toksik belirtiler başlar. Tedavinin ilk ayında her hafta, 2. (ya da 3.) ayda 15 günde bir, kan düzeyi stabilizasyonundan sonra da her 3-6 ayda bir ölçüm yapılmalıdır. Bölünmüş dozlarda verilmesi önerilmektedir. Çünkü tek doz verildiğinde doruk lityum kan seviyesi, minimum kan seviyesinden 4 kat fazla olabilir ve bu da toksisiteye yol açabilir. Hatta bölünmüş dozlarda bile verildiğinde doruk kan düzeyi, minimum düzeyin 2 katı olabilir. Bu da yaşlılarda daha risklidir. Lityum renal yetmezlik, hipotriodizm ve nadiren hipertriodizm yapabilir, bu açıdan tiroid ve böbrek işlevlerinin takibi gereklidir.

Etki Düzeneği

·         Tuberoinfundibular yolda dopamin düzeyini ve dönüşümünü artırır.

·         Dopamin reseptör aşırı duyarlılığını azaltır (maninin katekolamin sistemindeki aşırı duyarlılık ile ilgil olduğu görüşü ile uyumludur):

·         Hipokampus gibi bazı beyin bölgelerinde serotonin salınımını artırır. (Triptofan geri emilimi ve postsinaptik reseptör etkinliğini artırarak). Bu anlamda serotonin agonisti gibi işlev görür. Yine uzun süreli kullanımda presinaptik reseptör duyarlılığını azaltır ve negatif geribildirim azalmış olur. Hipokampusta serotonin reseptör sayısı ve serotonin salınımı artar (SSRI'larında antimanik etkisi olabilir mi?).

·         Pre ve postsinaptik a ve b-adrenerjik reseptörleri karmaşık biçimde etkiler. a2 reseptör duyarlılığı azalır be da noradrenalin salınımını artırır.

·         Eritrositlerde asetil kolin düzeyini artırır. Bu da kolinerjik-adrenerjikl dengesizliğin DDB'da etkili olduğu görüşüne uyar (Kolinerjik etkinliğin noradrenerjik etkinliğe oranla düşük olması mani, tersi ise depresyona yol açar).

·         GABA katekolamim etkiniğini azaltır. Lityum, karbamazepin ve valproat GABA etkisini artırır.

·         Nörotransmitterlerin hücre içi bilgi taşıma sisteminin işlevinden etkilendiği bilinmektedir. Lityum da ikincil ulakların işlevini etkiler (sinyal transdüksiyon sistemi). İnositolün yıkım ve sentezinden sorumlu olan inositol fosfatazları nonkompetetif olarak inhibe ederek hücrelerin bu sistemi kullanan nörotransmitterlere yanıtını azaltır.

·         Aynı sistem içinde Protein kinaz C etkinliğin azaltır. 1-2 haftad açıkan bu etkiye bağlı oarak hücre içi kalsiyum mobilizasyonu değişir ve hücre içi kalsiyum azalır. Kalsiyum kanal blokörlerinin de net etkisi hücre içi kalsiyumun azalmasıdır.

·         Yine ikincil ulak olan ve noradrenalin ile çalışan  cAMP birikimini azaltır.

·         Mg ile yarışarak vazopresin inhibisyonu ve tirotiropine duyarlı adenilat siklaz inhibisyonuna neden olur. Lityuma bağlı nefrojenik diabet insipitus ve hipotiroidizmin nedenidir.

Yan Etkiler

En sık görülen yan etkiler, bulantı, iştahsızlık, kusma, ishal gibi GIS belirtileri (bölünmüş dozlar ve yemekle birlikte alım), kilo alımı, tremor (ince tremor olup tedavinin ilk haftalarında ya da doz artımında daha fazla olur, bölünmüş dozlarda verilmesi ve dideral 30-160mg kullanılabilir, aşırı olduğunda toksisiteden şüphelenmek gerekir), yorgunluk ve bilişsel bozukluklardır.

Bilişsel Bozukluklar

Bilişsel bozukluklar zihinsel yavaşlama, dikkat ve konsantrasyon güçlüğü, başağrısı, daha nadir olarak da ekstrapiramidal belirtiler, ataksi, vertigo, disartri, nistagmus, kaslarda fasikülasyonlar ve konfüzyona kadar giden nörotoksisiteye yol açabilir. Bu nörotoksisite ateş, cerrahi girişimler, böbrek yetmezliği ve tuz alımında azalma ve yaşlılık ile bazı ilaç kombinasyonlarında artar. Bu belirtiler daha çok 3mEg/lt düzeylerinde görülür.

·         Renal Etkiler: Sıklıkla poliüri ve sekonder polidipsiye neden olur. Poliüri (3Lt) lityumun ADH'nın etkisini antagonize etmesinden sonuçta distal tüplerde sıvı rezorpsiyonunun azalmasından kaynaklanır (ADH eksikliği yoktur by nedenle dışardan ADH verilmesi etkisizdir). Sıvı replasmanı, günlük ilaç dozunun tek seferde alınması ya da tiazid ve K tutan diüretikler verilebilir. (bu durumda lityum dozu yarıya indirilmelidir). Genelde tedavinin başında ortaya çıkan poliüri kısa sürede düzelir. Ancak bazı olgularda ilerleyerek, Dİnsipitusa yol açar. Bu olgular poliüri ve sıvı kısıtlamasına karşın idrarı konsantre edememe ile kendini gösterir. Lityum kesilmeli ya da tiazid, amilorid gibi diüretikler başlanmalıdır.

      Lityumun nadir görülen ancak en ciddi renal etkisi yapısal böbrek hasarıdır. Fokal glomeruler atrofi, tübüler atrofi ve interstisiyal fibroz görülür. Bu nedenle lityum kullananlarda her 6 ayda bir böbrek fonkisyon testleri yinelenmelidir.

Lityum metabolize edilmeden böbreklerden atılır. Glomeruler filtrata geçen lityumun %70-80'i proksimal tüplerden ve Henle kulpundan geri emilir. Bu geri emilim sırasında lityum iyonları sodyumla kompetisyona girer. Bu nedenle hiponatremiye yol açan aşırı terleme, kusma ishal durumlarında ve sodyum diürezinde lityum kan seviyesi artar ve toksisite gelişebilir. Yine atılım hemen hemen tümüyle böbreklerde olduğu için böbrek yetmezliğinde de toksisite beklenebilir.

·         Tiroid Bezi Üzerindeki Etkileri: Lityum tiroid hormonu sentezini bloke eder. Ayrıca T3 ve T4 salınımı, bunların periferik yıkımını, TSH etkisini ve tirozinin iyonizasyonunu etkiler. Normal doz aralığında kullanan kişilerin 1/3'ünde benign, diffüz ve toksik olmayan guatr oluşur. Genelde ötiroid nadiren hipotiroid olurlar (%5), TSH'da hafif artış olur. Bu hastalarda ilaç kesmek yerine tiroid hormonları eklemek gerekebilir. Bu nednele lityum kullanankişilerde 6 ayda bir TFT yapılmalıdır.

·         Kardiyak Etkiler: Hücre içinde K ile lityumun yer değştirmesine bağlı olarak EKG'de T dalgasında düzleşme gibi hipopotasemide görülen kalp değişikliklerine benzer bulgulara yol açabilir. Bu benign bir tablo olup ilaç kesilmesi ile düzelir. Yine sinüs nodülünün pacepaker aktivitesini baskıladığı için sinüzal disritmiler ve senkoplara yol açabilir ve hasta sinüs sendromunda kontraendikedir. Nadiren ventriküler aritmiler ve yetmezlik yapabilir.

·         Dermatolojik Yan Etkiler:  Foliküler, makülopapüler erüpsiyonlar (doz ayarlaması ve topikal preparatlar yeterlidir), pretibial ülserasyonlar ve psörüaziste kötüleşme ile alopesi (ilaç kesilmesi ile geri döner) yapabilir.

·         Teratojenik etkisi: İlk trimesterde lityum kullanan annelerin bebeklerinde %10 konjenital malformasyonlar bildirilmiştir. Sıklıkla kardiyak (Ebstein anomalisi) anomaliler olur. Yine süte geçerek bebekte latarji, siyanoz, anormal refleksler ve hepatomegali yapabilir.

B-Karbamazepin: (TegretolR 200mg tbl ve 200, 400mg CR tbl)

Psikiyatride akut mani, depresyon, epileptik nöbetlere bağlı psikiyatrik semptomlarda, şizofreninin akut ataklarında antipsikotiklerle birlikte ve şizoaffektif bozuklukta kullanılır. Lityuma yanıt vrmeyen olgularda tedaviye karbamazepin eklenebilir (Nörotoksisite ve renal klerensin azalmasına bağlı olarak lityum kan düzeyi artar). Manide ve BAB koruyucu tedavisinde lityum kadar etkili olduğu ileri sürülmektedir. Hızlı döngülü ve atipik olgularda lityumdan üstündür. Başlangıç dozu 400-600mg/gün'dür. Kan düzeyi ile kliniketki arasında korelasyon kesinleşmemeiştir. Genel olarak 4-12mgr/ml etkin kabul edilir ve klinik etki 3-15 günde ortaya çıkar. Tedavinin başlangıcında tam kan sayımı, KCFT, BFT yapılmalıdır. Bk 3000; Htc % 32; trombositler 100.000/mm3; Hb 11gr’ın altındaysa kontrendikedir.

Orta düzeyde anemi, lökopeni, trombositopeniye neden olabilir. Bu nedenle ilk 1-2 ay içinde haftada bir kez CNC yapılmaldır. Yan etkileri bulantı ve kusma, döküntü (%10), diplopi, sedasyon, baş dönmesi, ataksi, nadiren Steven-Johnson sendromu, hepatit, aplastik anemi, agranülositozdur.

C-Valproik Asid (Valproik asit, ConvulexR 150, 300, 500mg kap; Na-Valproat, DepakinR 200, 500mg tbl, 200mg/ml sol; Valproik asit ve Na-Valproat, Depakin CRR 500mg yavaş salınım tbl)

Psikiyatride BAB ve ŞAB'da kullanılır. Endikasyonları karbamazepin gibidir. 500-750mg/gün ile başlanır genelde 900-3000mg/gün dozlarında 50-100 mgr/ml kan düzeylerinde kullanılır ve klinik etki 5-15 günde ortaya çıkar. Karaciğerde metabolize edilir. Yan etkileri bulantı, sedasyon, perorbital ödem, diplopi, yorgunluk, ellerde tremor, kilo alımı, hafif alopesi ve KCFT'de bozulmadır. Nadir görülen yan etkisi fatal hepatittir. Bu nedenle ilk ay haftada bir daha sonra 3-6 ayda bir KCFT bakmak gerekir.

D-Diğerleri

Lamotrijin (LamictalR 25,50,100mg tbl), gabapentin, klonazepam, klonidin, kalsiyum kanal blokörleri (nimodipin, verapamil).